Princes of the Renaissance se déroule dans l'Italie de la Renaissance. Chaque joueur incarne l'un des princes condottieres mineurs, tels que les Gonzague ou les d'Este. Viennent ensuite les cinq grandes cités principales : Venise, Milan, Florence, Rome et Naples. Celles-ci ne sont pas contrôlées par des joueurs individuels, mais les joueurs y gagneront des « intérêts » au fur et à mesure que le jeu progresse. Chaque cité possède six tuiles, dont la plupart représentent un personnage célèbre comme Lucrèce Borgia ou Laurent de Médicis. Chaque tuile a ses propres propriétés spéciales qui sont liées au personnage figurant sur la tuile. Ainsi, César Borgia vous aidera à devenir plus perfide, tandis qu'un marchand vénitien augmentera vos revenus. Ces tuiles valent également des points de victoire, en fonction du statut de la cité à la fin de la partie.
Le statut d'une cité changera à la suite d'une guerre. Lorsque deux cités se battent, elles auront chacune besoin d'un condottiere pour combattre pour elles. Les joueurs misent, en utilisant des points d'influence, pour décider qui représentera chaque cité. L'issue de la guerre dépendra d'un peu de chance et de la taille de l'armée de chaque joueur. Chaque joueur est également rémunéré pour avoir combattu, quel que soit le résultat de la guerre. Ainsi, les joueurs peuvent transformer l'influence en or, qui à son tour peut être utilisé pour acheter plus de tuiles de Cité.
Aucun jeu sur la Renaissance italienne ne serait complet sans un élément de trahison. Les joueurs peuvent être ouvertement perfides en achetant des tuiles de Trahison, ce qui leur permettra de faire des choses désagréables comme voler de l'influence, corrompre des troupes ou éliminer des joueurs d'une enchère. Cependant, le jeu permet aux joueurs d'être astucieux d'autres manières, tout en restant légales. S'assurer qu'une guerre se déroule comme vous le souhaitez est une partie importante du jeu, et ce n'est pas toujours le joueur avec la meilleure armée qui finit par se battre. Vous voulez qu'une cité perde ? Devenez son condottiere et assurez-vous d'avoir une très mauvaise, ou utilisez des tuiles de Trahison pour soudoyer vos propres troupes afin qu'elles ne combattent pas. À un moment donné, un joueur deviendra le Pape, ce qui signifie qu'il pourra former une Sainte Ligue (c'est-à-dire rejoindre un camp dans une bataille). Vous voulez vous assurer que le Pape est du « bon » côté ? Eh bien, pourquoi ne pas le soudoyer ? Ce sur quoi les joueurs négocient dépend d'eux. Le jeu n'impose pas la négociation et fonctionne parfaitement bien sans elle, mais cela reste une voie à explorer pour les joueurs.