Une épidémie de zombies se propage à travers l'univers. Même les puissants Super Héros ne sont pas à l'abri de ses effets, et de plus en plus sont infectés. Il incombe aux plus brillants élèves du Professeur Charles Xavier, les X-Men, d'arrêter la progression des morts-vivants et de mettre fin au carnage une bonne fois pour toutes.
Dans Marvel Zombies - A Zombicide Game: X-Men Resistance, les rôles sont inversés alors que les joueurs incarnent les X-Men, des Super Héros mutants qui tentent d'arrêter l'épidémie de zombies. Cette extension introduit le mode Héros. Alors que dans le jeu de base Marvel Zombies - A Zombicide Game, les joueurs essaient de propager la maladie zombie, ici, ils incarnent des Survivants plus traditionnels de la franchise Zombicide, luttant contre l'assaut des morts-vivants.