Le P-38 a été utilisé sur pratiquement tous les fronts où l'USAAF était engagée, mais il a connu ses plus grands succès sur les théâtres d'opérations du Pacifique et de la Chine-Birmanie-Inde (CBI). La vitesse, la portée et la puissance de feu du P-38 en ont fait le favori de presque tous les équipages de l'armée de l'air combattant aux îles Salomon, en Nouvelle-Guinée et aux Philippines, et plus de 1800 avions japonais sont tombés sous ses tirs. Des premières rencontres fin 1942 jusqu'à ce que le Lightning remporte les dernières victoires de la Cinquième force aérienne en août 1945, ces pilotes ont fait des cieux du Pacifique leur propre champ de bataille.