L'action se déroule à la fin du XXIIe siècle. De nombreux survivants des dévastatrices Guerres atomiques ont été mutés par les retombées de Strontium 90. Ces mutants sont devenus une sous-classe, haïe par les « normaux » au pouvoir. Le seul emploi qui leur restait était la chasse aux primes.
Les plus forts de ces mutants traquent les criminels à travers la galaxie pour l'agence Search/Destroy, cruellement surnommés les Strontium Dogs par les « normaux ». Opérant depuis une station spatiale en orbite connue sous le nom de The Doghouse, les agents du SD prennent de nombreuses formes et apparences.
Armés d'une technologie très avancée, notamment des poings américains électrifiés, des téléporteurs à courte portée et des bombes à retardement pour n'en citer que quelques-uns, ils apportent la justice aux confins de la galaxie !