Des équipes de toons s'affrontent dans Looney Tunes Mayhem, chaque équipe s'efforçant d'être la première à collecter 5 points de victoire (PV).
Looney Tunes Mayhem est basé sur le « Système Mayhem », un système de combat par équipe entre personnages où la méthode la plus directe pour une équipe de gagner des PV est de mettre leurs adversaires K.O. Les personnages utilisent des objets et des pouvoirs pour affronter l'équipe ennemie, les dégâts de combat variant à chaque tour en fonction du dé de chaos. Lorsqu'un personnage est mis K.O., il est retiré du plateau et son adversaire gagne des PV, le personnage K.O. revenant en jeu au tour suivant.
Lorsque vous ne vous battez pas, vous pouvez gagner des PV depuis des lieux de dessins animés classiques. Le lieu « Poker Stars », par exemple, permet à un toon qui s'y déplace de tenter sa chance ; si vous lancez une étoile sur le dé de chaos, votre équipe collecte immédiatement un PV. Le lieu « Home Sweet Home » donne un PV à votre équipe la première fois que les deux personnages de votre équipe y arrivent. Le lieu « Desert Road » distribue des livraisons ACME, offrant aux personnages des effets supplémentaires pour que leurs adversaires fassent KABOOM !