Dans BioShock Infinite: The Siege of Columbia, les joueurs incarneront soit les Fondateurs, soit les Vox Populi et constitueront une armée pour prendre le contrôle de Columbia en s'emparant de territoires et en accomplissant des objectifs importants. En même temps, ils utiliseront leur influence pour orienter divers événements qui surviendront. Ils devront également faire face à Booker et Elizabeth, qui sèment le chaos à travers Columbia.
Le jeu met les joueurs aux prises les uns avec les autres, à voler des objectifs au nez et à la barbe de leurs adversaires, à assassiner des leaders, à détruire des forteresses, à s'affronter pour le contrôle des événements qui se déroulent, et bien plus encore. La première faction à atteindre 10 points de victoire gagne. Comme il n'y a que deux factions, le jeu peut être joué par deux joueurs en face à face, ou par quatre joueurs en deux équipes.